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AGI – Per la prima volta, è stata secreta insulina da cellule trapiantate in pazienti con diabete di tipo 1. Lo dimostrano i risultati intermedi di uno studio clinico multicentrico guidato dall’Università della British Columbia, pubblicati sulle riviste Cell Stem Cell e Cell Reports Medicine. Nonostante l’assenza di effetti clinici rilevanti, i dati sono la prima evidenza riportata di secrezione di insulina regolata dai pasti da parte di cellule staminali differenziate in pazienti umani.

 Questo il commento del genetista Giuseppe Novelli sulla scoperta: “Per la prima volta si riesce a fare un trapianto di cellule staminali su pazienti affetti di diabete di tipo 1. Le cellule rigenerate sono state capaci di produrre insulina. In passato esperimenti simili erano stato fatti solo su animali e con risultati di scarso rilievo clinico. Lo studio è stato condotto su 26 pazienti per testare sicurezza, la tollerabilità e l’efficacia degli impianti, che consistevano in cellule endodermiche pancreatiche derivate da cellule staminali pluripotenti umane (PSC).

“Questo studio, che rimarrà nella storia della medicina, apre forse la via definitiva all’utilizzo di cellule staminali in grado di funzionare” commenta Novelli. Circa 100 anni dopo la scoperta dell’ormone insulina, il diabete di tipo 1 rimane una diagnosi che altera la vita e talvolta mette a rischio la vita. La malattia è caratterizzata dalla distruzione delle cellule beta che producono insulina nelle isole di Langerhans del pancreas, che porta ad alti livelli di glucosio nel sangue. 

Il trattamento con insulina abbassa le concentrazioni di glucosio ma non le normalizza completamente. Inoltre, i moderni sistemi di somministrazione dell’insulina possono essere gravosi da indossare per lunghi periodi, a volte malfunzionanti e spesso portare a complicazioni a lungo termine. Mentre la terapia sostitutiva dayt[elle isole potrebbe offrire una cura perché ripristina la secrezione di insulina nel corpo, questa procedura non è stata ampiamente adottata perché gli organi dei donatori sono scarsi. Queste sfide sottolineano la necessità di un’abbondante fornitura alternativa di cellule che producono insulina. L’uso di cellule staminali umane ha compiuto progressi significativi fino a diventare un’opzione clinica praticabile per la produzione di massa di cellule che producono insulina. 

Nel 2006, gli scienziati di Novocell (ora ViaCyte) hanno riportato un protocollo a più stadi che dirige la differenziazione delle cellule staminali embrionali umane in cellule endodermiche pancreatiche immature. Questo protocollo graduale che manipola le vie di segnalazione chiave si basava sullo sviluppo embrionale del pancreas. Studi di follow-up hanno mostrato che queste cellule endodermiche pancreatiche sono state in grado di maturare ulteriormente e diventare completamente funzionali quando impiantate in modelli animali. Sulla base di questi risultati, sono stati avviati studi clinici utilizzando queste cellule endodermiche pancreatiche. Ora due gruppi riferiscono di uno studio clinico di fase I/II in cui le cellule endodermiche pancreatiche sono state collocate in dispositivi di macroincapsulazione non immunoprotettivi (“aperti”), che hanno consentito la vascolarizzazione diretta delle cellule e impiantate sotto la pelle in pazienti con tipo 1 diabete.

L’uso di cellule standard di terze parti in questa strategia di sostituzione delle isole basata sulle cellule staminali ha richiesto agenti immunosoppressivi, che proteggono dal rigetto del trapianto ma possono causare importanti effetti collaterali, come cancro e infezioni. I partecipanti sono stati sottoposti a un regime di trattamento immunosoppressivo comunemente utilizzato nelle procedure di trapianto di isole del donatore. In Cell Stem Cell, Timothy Kieffer dell’Università della British Columbia e i suoi collaboratori hanno fornito prove convincenti di cellule che secernono insulina funzionali dopo l’impianto. Le PEC-01, le cellule endodermiche pancreatiche candidate al farmaco prodotte da ViaCyte, sono sopravvissute e sono maturate in cellule sensibili al glucosio e secernenti insulina entro 26 settimane dall’impianto. Fino a un anno di follow-up, i pazienti hanno avuto un fabbisogno di insulina ridotto del 20% e hanno trascorso il 13% in più di tempo nell’intervallo target di glucosio nel sangue. Nel complesso, gli impianti sono stati ben tollerati senza eventi avversi gravi correlati all’innesto. “Per la prima volta, forniamo la prova che le PEC-01 derivate da cellule staminali possono maturare in cellule β mature che rispondono al glucosio e producono insulina in vivo in pazienti con diabete di tipo 1”, afferma Kieffer. “Questi primi risultati supportano gli investimenti futuri e le indagini sull’ottimizzazione delle terapie cellulari per il diabete”. 

Tuttavia, due pazienti hanno manifestato eventi avversi gravi associati al protocollo di immunosoppressione. Inoltre, non esisteva un gruppo di controllo e gli interventi non erano in cieco, limitando le conclusioni causali e gli esiti erano altamente variabili tra il piccolo numero di partecipanti. Inoltre, ulteriori studi devono determinare la dose di cellule endodermiche pancreatiche necessarie per ottenere benefici clinicamente rilevanti per i pazienti. In Cell Reports Medicine, Howard Foyt di ViaCyte e i suoi collaboratori hanno riportato l’attecchimento e l’espressione di insulina nel 63% dei dispositivi espiantati da soggetti dello studio in periodi di tempo compresi tra 3 e 12 mesi dopo l’impianto. Il progressivo accumulo di cellule funzionali, secernenti insulina, si è verificato in un periodo di circa 6-9 mesi dal momento dell’impianto. La maggior parte degli eventi avversi segnalati era correlata a procedure chirurgiche di impianto o espianto o ad effetti collaterali immunosoppressivi. Nonostante la potente soppressione immunitaria sistemica, più siti di impianto chirurgico e la presenza di materiali estranei, il rischio di infezione locale era estremamente basso, suggerendo che questo approccio è ben tollerato nei soggetti a rischio di una scarsa risposta di guarigione. I ricercatori stanno attualmente lavorando su modi per promuovere la vascolarizzazione e la sopravvivenza dell’innesto.

Il presente studio dimostra definitivamente per la prima volta a nostra conoscenza, in un piccolo numero di soggetti umani con diabete di tipo 1, che le cellule progenitrici pancreatiche derivate da PSC hanno la capacità di sopravvivere, attecchire, differenziarsi e maturare in isole umane simili a cellule quando impiantate per via sottocutanea”, afferma Foyt. Entrambi i rapporti hanno mostrato che gli innesti erano vascolarizzati e che le cellule nel dispositivo possono sopravvivere fino a 59 settimane dopo l’impianto. Le analisi degli innesti hanno rivelato che sono presenti i principali tipi di cellule delle isole, comprese le cellule . Inoltre, non c’era formazione di tumori chiamati teratomi. Tuttavia, il rapporto tra i diversi tipi di cellule endocrine era atipico rispetto alle isole pancreatiche mature e la percentuale totale di cellule insulino-positive nel dispositivo era relativamente bassa. Ma secondo i ricercatori, restano ancora molte domande irrisolte. Ad esempio, i ricercatori devono determinare lo stadio di differenziazione in cui le cellule sono più ottimali per il trapianto e il miglior sito di trapianto. Inoltre, non è chiaro se l’efficacia e la sicurezza delle cellule possano essere mantenute nel tempo e se sia possibile eliminare la necessità di una terapia immunosoppressiva. 

“La strada clinica verso un’ampia implementazione della terapia sostitutiva con isole derivate da cellule staminali per il diabete di tipo 1 sarà probabilmente lunga e tortuosa. Fino a quel momento, il trapianto di pancreas e isole da donatore rimarranno importanti opzioni terapeutiche per un piccolo gruppo di pazienti”, affermano i ricercatori. “Ma è finalmente iniziata un’era di applicazione clinica della terapia sostitutiva delle isole a base di cellule staminali innovative per il trattamento del diabete”.